Antiphospholipid-Syndrom

Zusammenfassung

  • Definition:Eine systemische Autoimmunerkrankung, die durch arterielle und venöse Thromboembolien sowie Schwangerschaftskomplikationen gekennzeichnet ist.
  • Häufigkeit:Unbekannt, man rechnet jedoch mit einer Prävalenz von 0,5 % in der Allgemeinbevölkerung.
  • Symptome:Das erste Symptom ist häufig eine venöse Thrombose. Kardiale und arterielle Thrombosen können bei jüngeren Personen zu einem Schlaganfall oder einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA) führen.
  • Befunde:Thromboembolische Ereignisse oder Schwangerschaftskomplikationen.
  • Diagnostik:Diagnostik durch den Spezialisten, u. a. Untersuchung auf Antikörper gegen Phospholipide.
  • Therapie:In erster Linie mit antithrombotischen Medikamenten.

Allgemeine Informationen

Definition

  • Das Antiphospholipid-Syndrom ist eine systemische Autoimmunerkrankung und gekennzeichnet durch:1
    • arterielle und venöse Thrombosen
    • Komplikationen für Mutter/Fetus in der Schwangerschaft und
    • erhöhte Titer von Antiphospholipid-Antikörpern (Lupus-Antikoagulans, Antikardiolipin-Antikörper, Anti-Beta-2-Glykoprotein-Antikörper).
  • Tritt in mehr als 50 % der Fälle als isoliertes Syndrom auf, kann jedoch auch sekundär bei einer anderen autoimmunen Grunderkrankung vorkommen.2
    • 20–35 % der Patienten mit SLE entwickeln ein sekundäres Antiphospholipid-Syndrom.
  • Wahrscheinlich ist das Syndrom unterdiagnostiziert.

Häufigkeit

  • Die Prävalenz des primären Antiphospholipid-Syndroms ist nicht bekannt, man rechnet jedoch mit einer Auftrittswahrscheinlichkeit von 0,5 % in der Allgemeinbevölkerung.
  • Systemischer Lupus erythematodes (SLE): Etwa 40 % der Betroffenen bilden Antiphospholipid-Antikörper, und bei etwa 40 % von diesen kommt es zu thrombotischen Erkrankungen.3-4
  • Das Vorkommen von systemischem Lupus erythematodes (SLE) unterscheidet sich in verschiedenen ethnischen Gruppen.
  • Das Antiphospholipid-Syndrom betrifft am häufigsten Frauen im reproduktionsfähigen Alter. Nur etwa 10 % der Fälle treten ab dem 50. Lebensjahr auf.
  • In einer internationalen Kohortenanalyse betrug das das Verhältnis von Frauen zu Männern 3,5:1 für das primäre Antiphospholipid-Syndrom und 7:1 für die sekundäre Erkrankung in Verbindung mit Lupus erythematodes.5
  • Kann auch bei Kindern auftreten.6

Ätiologie und Pathogenese

  • Antiphospholipid-Antikörper sind eine heterogene Gruppe von Auto-Antikörpern gegen Plasmaproteine, die an Phospholipide binden.
    • Dabei binden nicht alle Antikörper an dieselben Phospholipide.
  • Antiphospholipid-Antikörper beeinflussen das Koagulationssystem und die Entzündungsprozesse.
  • Die Antikörper binden an Endothelzellen, Thrombozyten und Monozyten und regen so das Blutgerinnungssystem an.
  • Außerdem können sie das Komplementsystem aktivieren und so andere Entzündungszellen anziehen, Gewebsfaktoren aktivieren sowie Endothelschäden und Thrombosen verursachen.
  • In der Schwangerschaft können die Antikörper eine Thrombose in der Plazenta herbeiführen. Es wird auch angenommen, dass sie unmittelbar schädigend auf den Trophoblasten wirken.
  • Das Lupus-Antikoagulans wird am stärksten mit einem erhöhtem Risiko für Thrombose und Schlaganfall bei sowohl Lupus-Patienten als auch in der Allgemeinbevölkerung assoziiert.7
  • Das Lupus-Antikoagulans ist auch dafür bekannt, das Risiko wiederholter Fehlgeburten zu erhöhen. Außerdem besteht ein Zusammenhang zwischen dem Antiphospholipid-Syndrom und Präeklampsie sowie Plazenta-Insuffizienz.8-9
  • Bei Patientinnen, die alle Laborkriterien (siehe Abschnitt Laborkriterien) erfüllen, wurde ein erhöhtes Risiko für Schwangerschaftskomplikationen und Thromboembolien nachgewiesen (OR > 30).

Disponierende Faktoren

  • Phospholipid-Antikörper allein erhöhen bereits das Thrombembolierisiko. Bei den meisten von Thrombembolien Betroffenen findet sich jedoch eine Kombination mehrerer Risikofaktoren wie:

ICPC-2

  • K94 Phlebitis/Thrombose
    • Keine Diagnosen im ICPC-2, die die Thrombophilie abdecken.

ICD-10

  • D68.6 Sonstige Thrombophilien
    • Dazu zählen das Antiphospholipid-Syndrom, das Antikardiolipin-Syndrom und das Vorhandensein des Lupus-Antikoagulans.

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

  • Ein Antiphospholipid-Syndrom liegt nur dann vor, wenn mindestens 1 der folgenden 4 klinischen Kriterien und mindestens 1 der folgenden 3 Laborkriterien erfüllt sind:

Klinische Kriterien

  • Thrombose
    • (1) eine oder mehrere Episoden einer arteriellen, venösen, zentralen oder peripheren Thrombose unabhängig vom betroffenen Gewebe oder Organ
      • Diese Thrombose ist durch eine validierte Methode zu bestätigen (bildgebende Diagnostik oder histopathologische Untersuchung).
      • histologisch ohne Anzeichen für eine Entzündung in der Zellwand
  • Erkrankung während der Schwangerschaft
    • (2) ein oder mehrere Fälle von Fetaltod bei morphologisch normalem Fetus in oder nach der 10. Schwangerschaftswoche
      • Die normale Morphologie des Fetus ist mittels Ultraschalluntersuchung oder direkter Betrachtung des Fetus zu bestätigen.
    • (3) eine oder mehrere Geburten eines morphologisch normalen Kindes vor der 34. Schwangerschaftswoche aufgrund von Eklampsie oder Präeklampsie oder nachgewiesener Plazenta-Insuffizienz
    • (4) drei oder mehr unerklärliche Fehlgeburten vor der 10. Schwangerschaftswoche
      • Mütterliche, hormonelle oder anatomische Anomalien sind auszuschließen.
      • Mögliche genetische Anomalien, die die Fehlgeburten erklären können, sind bei Mutter und Vater auszuschließen.

Laborkriterien

  1. Lupus-Antikoagulans in 2 oder mehr aufeinander folgenden Untersuchungen im Abstand von mindenstens 12 Wochen im Plasma nachgewiesen
  2. Mittlerer oder hoher Titer (> 40 Einheiten) des Antikardiolipin-Antikörpers (lgG oder lgM) im Serum oder Plasma bei 2 oder mehr Untersuchungen im Abstand von mindestens 12 Wochen
  3. Mittlerer oder hoher Titer (> 40 Einheiten) des Anti-Beta-2-Glykoprotein-Antikörpers (IgG oder IgM) im Serum oder Plasma bei 2 oder mehr Untersuchungen im Abstand von mindestens 12 Wochen

Differenzialdiagnosen

  • Andere Ursachen für eine erhöhte Thromboseneigung (Thrombophilie)
    • z. B. Mangel an Protein C, Protein S oder Antithrombin, evtl. Faktor-V-Leiden-Mutation
  • Rheumatologische Erkrankung
  • Maligne Erkrankung
  • Andere Ursachen für Fehlgeburten, Fetaltod im 2. Trimester oder Präeklampsie

Anamnese

  • Venöse Thrombosen sind oft das erste Symptom.
    • In einer Patientenkohorte von 1.000 Patienten begann die Erkrankung in 32 % der Fälle mit einer tiefen Venenthrombose und in 14 % der Fälle mit einer Lungenembolie.5
    • Venöse Thrombosen können prinzipiell überall im Körper auftreten.
  • Die meisten arteriellen Thrombosen treten in Form eines Schlaganfalls oder einer TIA auf.
    • In 13 % der Fälle ist ein Schlaganfall das erste Symptom, in 7 % der Fälle eine TIA.
  • Verdacht auf Antiphospholipid-Syndrom in folgenden Situationen:
    • tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie bei Patienten unter 50 Jahren bei ungeklärter Ursache
    • Schlaganfall oder TIA bei Patienten unter 50 Jahren
    • rezidivierende Thrombosen, sowohl arteriell als auch venös
    • Thrombosen in ungewöhnlichen Lokalisationen.
  • Bei Schwangerschaft
  • Herzklappenerkrankung zusammen mit einigen der genannten Symptome
  • Neu diagnostizierter systemischer Lupus erythematodes

Klinische Untersuchung

  • Thrombotische Erkrankung
  • Schwangerschaftskomplikationen, siehe Krankheitsverlauf
  • Die Erkrankung kann auch zu Herzinfarkt, Nierenerkrankung, Thrombozytopenie und Hämolyse führen.
  • Hautsymptome traten bei 10–30 % auf, z. B. in Form einer netzartigen bläulichen Zeichnung der Haut (Livedo reticularis).

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

  • Bei klinischem Verdacht auf diese Erkrankung sind die entsprechenden Untersuchungen entweder beim Spezialisten oder in Zusammenarbeit mit diesem durchzuführen.
  • Routinemäßige Tests unabhängig von der Klinik sind nicht indiziert, weil
    • Antiphospholipid-Antikörper auch bei gesunden Menschen nachweisbar sind.
    • der Verlauf von positiven Antikörpertests bei gesunden Menschen nicht bekannt ist.
    • der Nutzen der Behandlung bei gesunden Menschen nicht bekannt ist und die Behandlung mit einem gewissen Risiko assoziiert ist (Antikoagulation, Thrombozytenfunktionshemmer).

Diagnostik beim Spezialisten

  • Antikörper gegen die folgenden Phospholipide:
    • Lupus-Antikoagulans
    • Antikardiolipin-Antikörper (lgG bzw. lgM)
    • Anti-Beta-2-Glykoprotein-Antikörper (IgG bzw. IgM).

Indikationen zur Überweisung

  • Die Überweisung an einen Spezialisten und eine gemeinsame Behandlung ist bei entsprechendem Verdacht angeraten.

Therapie

Therapieziel

Allgemeines zur Therapie

  • Die Behandlung erfolgt in erster Linie mit antithrombotischen Medikamenten.

Empfehlungen für Patienten

Medikamentöse Therapie

  • Antikoagulation – falls indiziert – nicht mit direkten oralen Antikoagulanzien (DOAC) wie Apixaban, Dabigatran, Edoxaban oder Rivaroxaban10-11
    • Eine Vergleichsstudie wurde aufgrund von Komplikationen unter der Behandlung mit Rivaroxaban abgebrochen: arterielle Thrombosen (12 % vs 0 %), schwere Blutungsereignisse (7 % vs 3 %).12
  • Nach einer akuten Venenthrombose13
    • Das Rezidivrisiko ist bei einen Antiphospholipid-Syndrom um etwa das Doppelte erhöht.14-15
      • Daher ist bei einem zweifelsfrei nachgewiesenen Antiphospholipid-Syndrom eine verlängerte antikoagulative Erhaltungstherapie über den üblichen Therapiezeitraum von 3–6 Monaten in der Regel indiziert.14
      • Langzeitbehandlung mit Vitamin-K-Antagonist (in der Regel Phenprocoumon) mit therapeutischer INR 2,0–3,016
    • Wenn ein Faktor bekannt ist, der wahrscheinlich ursächlich für die Thrombose war, ist auch eine kürzere Behandlungsdauer möglich.
  • Arterielle, zerebrale Thromboembolie
    • bei kardialer Emboliequelle: Vitamin-K-Antagonist
    • ohne kardiale Ursache: Vitamin-K-Antagonist, evtl. Clopidogrel, evtl. Aspirin + Dipyridamol
  • Koronare Erkrankung
    • Aspirin + Clopidogrel, evtl. Stenting
  • Schwangerschaft
    • niedermolekulares Heparin während der Schwangerschaft, evtl. in Kombination mit Acetylsalicylsäure
  • Systemischer Lupus erythematodes, nachgewiesene Antikörper und wiederholte Thrombose
    • Vitamin-K-Antagonist
  • Primärprophylaxe?
    • Das Risiko für Thrombosen bei gesunden Personen mit nachgewiesenen Antiphospholipid-Antikörpern ist wahrscheinlich gering.17
    • Der mögliche individuelle Bedarf an einer medikamentösen Behandlung ist fachärztlich zu klären.
    • Lupus-Patienten mit nachgewiesenen Antiphospholipid-Antikörpern, jedoch ohne thrombotische Episoden, werden oft mit niedrig dosierter Acetylsalizylsäure (ASS) behandelt.18
      • Ein Vergleich zwischen niedrigen Dosen von ASS und ASS + Warfarin zeigte keinen Zusatznutzen von Warfarin, aber eine erhöhte Anzahl an Nebenwirkungen und Komplikationen (Ib).19
    • Alle Patienten mit nachgewiesenen Antiphospholipid-Antikörpern wird niedermolekulares Heparin in Risikosituationen empfohlen (chirurgische Behandlung, Immobilisierung, Entbindungsphase).20

Sekundärbehandlung

  • Schwangere mit nachgewiesenem Antiphospholipid-Syndrom sind während der Schwangerschaft engmaschig zu überwachen, vor allem hinsichtlich der möglichen Entstehung einer Präeklampsie und der Fetalentwicklung.
  • Siehe auch Artikel Thromboembolie in der Schwangerschaft

Prävention

  • Bei einem systemischen Lupus erythematodes (SLE) und nachgewiesenen Antiphospholipid-Antikörpern ist niedrig dosierte Acetylsalicylsäure indiziert, um einer Thrombose und Schwangerschaftskomplikationen vorzubeugen.
  • Hydroxychloroquin stellt zusammen mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure eine thrombosevorbeugende Behandlung bei Patienten mit Lupus und nachgewiesenen Antiphospholipid-Antikörpern des Typs Lupus-Antikoagulans bzw. mittlerem oder hohem Titer von Antikardiolipin-Antikörpern dar.20-21
  • Kompressionsstrümpfe

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

  • Die Diagnose wird in den meisten Fällen nach einer Episode arterieller oder venöser Thrombosen gestellt.
  • Bei den meisten unbehandelten Erkrankungen kommt es zur rezidivierenden Thrombenbildung.
    • 70 % aller Patienten mit venösen Thrombosen und 90 % aller Patienten mit arteriellen Thrombosen erleben ein Rezidiv.2
  • Eine medikamentöse antithrombotische Behandlung verbessert die Prognose erheblich.
    • Bei rezidivierenden Aborten reduziert die Behandlung mit Heparin und ASS die Abortfrequenz um 54 %.22
    • Bei adäquater Behandlung gebären mehr als 70 % aller schwangeren Frauen mit Antiphospholipid-Syndrom ein gesundes Kind.23

Komplikationen

Prognose

  • Die Prognose variiert abhängig vom Grad der erhöhten Koagulabilität und von der Lokalisation der evtl. Thromben.
  • Die Prognose verbessert sich durch eine adäquate medikamentöse antithrombotische Behandlung erheblich.
  • Der Verlauf oder die Prognose bei Gesunden mit anhaltendem, erhöhtem Antiphospholipid-Antikörperspiegel sind nicht bekannt.

Verlaufskontrolle

  • In Zusammenarbeit mit dem Spezialisten
  • Je nach antithrombotischer Behandlung Überwachung von Gerinnung und Blutungsneigung
    • im Labor
    • klinisch
  • Bei Patienten mit SLE Antiphospholipid-Antikörper kontrollieren.

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patienten informieren?

  • Medikamente korrekt einnehmen.
  • Notwendige Zusatzmaßnahmen in Situationen mit erhöhtem Thromboembolie-Risiko ergreifen: Dehydrierung, Immobilisierung, Operationen.
  • Östrogene/hormonelle Kontrazeptiva vermeiden.
  • Kompressionsstrümpfe tragen.

Patienteninformationen in Deximed

Weitere Informationen

Quellen

Leitlinien

  • Deutsche Gesellschaft für Angiologie – Gesellschaft für Gefäßmedizin. Venenthrombose und Lungenembolie: Diagnostik und Therapie. AWMF-Leitlinie Nr. 065-002. S2k, Stand 2015. www.awmf.org

Literatur

  1. Gromnica-Ihle E. Antiphospholipidsyndrom. In: Deutsche Gesellschaft für RheumatologieDGRh (Hrsg). Qualitätssicherung in der Rheumatologie. Kapitel 3.12. S. 101-104. Berlin, DGRh 2008 - Internetversion (Zugriff: 15.11.2015) dgrh.de
  2. Cohen D, Berger SP, Steup-Beekman GM, Bloemenkamp KWM, Bajerna IM. Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. Clinical review. BMJ 2010; 340: c2541. BMJ (DOI)
  3. Mok CC, Tang S, To C, Petri M. Incidence and risk factors of thromboembolism in systemic lupus erythematosus: a comparison of three ethnic groups . Arthritis Rheum 2005; 52: 2774-82. PubMed
  4. Tektonidou MG, Laskari K, Panagiotakos DB, et al. Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus erythematosus with or without antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2009; 61: 29-36. PubMed
  5. Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunological manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Arthritis Rheum 2002; 46: 1019-27. PubMed
  6. Avcin C, Cimaz R, Silverman ED, et al. Pediatric antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic features of 121 patients in an international registry. Pediatrics 2008; 122: 1100-7. Pediatrics
  7. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T . Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipn antibodies in the antiphspholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood 2003; 101: 1827-32. Blood
  8. Opatrny L, David M, Kahn SR, Shrier I, Rey E. Association between antiphospholipid antibodies and recurrent fetal loss in women without autoimmune disease: a metaanalysis. J Rheumatol 2006; 33: 2214-21. PubMed
  9. Clark EA, Silver RM, Branch DW. Do antiphospholipis antibodies cause preeclampsia and HELLP syndrome?. Curr Rheumatol Rep 2007; 9: 219-25. PubMed
  10. Müller C. Rote-Hand-Brief - Kein Xarelto bei Antiphospholipid-Syndrom. DAZ.online, 21.05.2019. www.deutsche-apotheker-zeitung.de
  11. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. Rote-Hand-Brief zu Eliquis®, Pradaxa®, Lixiana®/Roteas® und Xarelto®: Die Anwendung bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom wird nicht empfohlen. 23.05.2019 www.bfarm.de
  12. Pengo V, Denas G, Zoppelaro G, et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood 2018. pmid:30002145 www.ncbi.nlm.nih.gov
  13. Lim W, Crowther MA, Eikelboom JW. Management og antiphospholipid antibody syndrome: a systematic review. JAMA 2006; 295: 1050-7. Journal of the American Medical Association
  14. Deutsche Gesellschaft für Angiologie - Gesellschaft für Gefäßmedizin. Venenthrombose und Lungenembolie: Diagnostik und Therapie. AWMF-Leitlinie Nr. 065-002, Klasse S2k, Stand 2015 www.awmf.org
  15. Palareti,G., C.Legnani,B.Cosmi, G.Guazzaloca, M.Cini, and S.Mattarozzi, 2005. Poor anticoagulation quality in the first 3 months after unprovoked venous thromboembolism is a risk factor for long-term recurrence. J. Thromb. Haemost. 3: 955-961. PMID: 15869591 PubMed
  16. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, et al. Executive summary: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141: 7S-47S. PubMed
  17. Girón-Gonzáles JA, García del Rio E, Rodriguez C, et al. Antiphospholipid syndrome and asymptomatic carriers of antiphospholipid antibody: prospective analysis of 404 individuals. J Rheumatol 2004; 31: 1560-7. PubMed
  18. Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome. Seminar. Lancet 2010; 376: 1498-1509. PubMed
  19. Cuadrado MJ, Bertolaccini ML, Seed PT, et al . Low-dose aspirin vs low-dose aspirin plus low-intensity warfarin in thromboprophylaxis: a prospective, multicentre, randomized, open, controlled trial in patients positive for antiphospholipid antibodies (ALIWAPAS). Rheumatology 2013. pmid:24097288 PubMed
  20. Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I et al. Evidence-based recommendations for prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients: Report of a Task Force at the 13th International Congress on Antiphospholipid antibodies. Lupus 2011; 20: 206-18. PubMed
  21. Kuhn A, Bonsmann G, Anders HJ et al. Diagnostik und Therapie des systemischen Lupus erythematodes. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 423-32; DOI: 10.3238/arztebl.2015.0423 DOI
  22. Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database of Systematic reviews 2005; 2: CD002859. Cochrane (DOI)
  23. Bramham K, Hunt BJ, Germain S, et al. Pregnancy outcome in different clinical phenotypes of antiphospholipid syndrome. Lupus 2010; 19: 58-64. PubMed
  24. Giannakopoulis B, Krilis SA. How I treat the antiphospholipid syndrome. Blood 2009; 114: 2020-30. Blood

Autoren

  • Thomas M. Heim, Dr. med., Wissenschaftsjournalist, Freiburg
  • Odd Kildahl-Andersen, overlege, dr. med., Medisinsk avdeling, Universitetssykehuset Nord-Norge, Harstad sykehus
  • Ingard Løge, spesialist allmennmedisin, universitetslektor, institutt for sammfunsmedisinske fag, NTNU, redaktør NEL