Cholangiokarzinom

Zusammenfassung

  • Definition:Das Cholangiokarzinom ist ein Karzinom im tubulären Epithel der Gallenwege.
  • Häufigkeit:Inzidenz 0,4–1,3/100.00.
  • Symptome:In der Regel unspezifische Symptome, bis Gelbsucht auftritt.
  • Befunde:Klinische Befunde können Hepatomegalie und Gelbsucht sein.
  • Diagnose:Erhöhte Leberwerte, Ultraschall- und/oder CT-Untersuchungen, möglicherweise auch andere bildgebende Untersuchungen wie z. B. MRCP oder ERCP führen zur Diagnose.
  • Behandlung:Chirurgische Resektion des Tumors ist die einzig mögliche kurative Behandlung von Krebserkrankungen der Gallenwege oder Gallenblase.

Allgemeine Informationen

Definition

  • Cholangiokarzinom (Gallengangskarzinom) ist ein Tumor, der im tubulären Epithel der Gallenwege auftritt, sowohl innerhalb der Leber (intrahepatisches Cholangiokarzinom, seltener) als auch außerhalb der Leber (extrahepatisches Cholangiokarzinom, häufiger).1
  • Die Erkrankung ist schwer zu diagnostizieren, und ist oft schon weit fortgeschritten, bevor die Diagnose gestellt wird.2-3

Einteilung der klinischen Stadien

  • Die Einteilung basiert auf dem TNM-System (Tumor, Node, Metastasis).
  • Man unterscheidet die klinische Klassifikation (TNM) und die pathologische Klassifikation (pTNM).

Häufigkeit

  • Weltweit macht das Cholangiokarzinom 3 % aller gastrointestinalen Krebserkrankungen aus und ist der zweithäufigste primäre Lebertumor.4
  • Inzidenz:
    • Deutschland:
      • Inzidenz ca. 0,4–1,3/100.000, Tendenz steigend.
    • Weltweit:
      • Die Häufigkeit hat weltweit in den letzten Jahrzehnten zugenommen.5
      • In den Vereinigten Staaten werden 1–2 Fälle pro 100.000 Einwohner gemeldet.6
  • Alter und Geschlecht:
    • Die Erkrankung ist am häufigsten im Alter von über 60 Jahren.2
    • Sie tritt etwas häufiger bei Männern auf.6

Ätiologie und Pathogenese

  • Gewebetyp:
    • Über 95 % der Cholangiokarzinome sind Adenokarzinome.
  • Lokalisation:
    • 20 % in den intrahepatischen Gallengängen,7
    • 60 % in der Bifurkation des Gallengangs,5
    • 20 % treten in den extrahepatischen Gallengängen auf (distal).
  • Klassifizierung:
    • Cholangiokarzinome können anatomisch als intrahepatische oder extrahepatische Tumoren klassifiziert werden, oder alternativ nach Tumorausdehnung: periduktal infiltratives Wachstum oder intraduktales Wachstum.1
  • Karzinogenese:
    • Vermutlich liegt der Erkrankung – wie im Prinzip fast allen Krebserkrankungen – ein Zusammenwirken verschiedener genetischer Faktoren und Umwelteinflüsse zugrunde.1
    • Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen Infektionen, Entzündungen und Krebserkrankungen.8
    • Das intrahepatische Cholangiokarzinom wird bei Patienten mit chronischen Leberentzündungen, wie Hepatitis B und C, die Zirrhose verursachen, häufiger diagnostiziert.
  • Ausbreitungsmuster:
    • Cholangiokarzinome breiten sich häufig lokal in der Gallenblasenwand aus, entlang der Nerven und der Blutgefäße und zu den Lymphknoten.
    • Fernmetastasen treten oft in der Lunge auf.

Prädisponierende Faktoren

  • Die bekannten Risikofaktoren scheinen nur für eine geringe Anzahl der Fälle von Cholangiokarzinom verantwortlich zu sein.2-3
  • Primär sklerosierende Cholangitis:
    • Ist der bekannteste prädisponierende Faktor.
    • Etwa 10–20 % der Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis erkranken an einem Cholangiokarzinom. Diese Patienten befinden sich in der jüngeren Altersgruppe (30–50 Jahre).9
    • Es scheint keine Korrelation zwischen Krebsentstehung und der Schwere der Erkrankung zu geben.
  • Parasitäre Infektion:
    • Es wird vermutet, dass es einen pathogenetischen Zusammenhang zwischen einem Befall durch Opisthorcis viverrini (eine Art Leberegel) und Cholangiokarzinom gibt.
    • Der Befall ist in Thailand am weitesten verbreiteten und beruht auf dem Verzehr von nicht ausreichend gegartem Fisch, der mit dem Parasiten infiziert ist.10
  • Polyzystische Lebererkrankung:
    • Angeborene Fehlbildungen im Bereich der Gallenwege beinhalten das Risiko für eine maligne Erkrankung im Alter von über 20 Jahren.1
  • Intrahepatische Gallensteine:
    • Recht häufig in Asien vorkommend und verbunden mit einem erhöhten Risiko für intrahepatisches Cholangiokarzinom.9
  • Chemische Karzinogene:
    • Verschiedene chemische Toxine prädisponieren nachweislich für Cholangiokarzinom.
  • Virushepatitis:
    • Zirrhose ist unabhängig von der Ursache mit einem erhöhten Risiko für ein Cholangiokarzinom assoziiert.6,11
    • Hepatitis B und C sind mit der Entwicklung von Karzinomen verbunden.12

ICPC-2

  • D77 Bösartige Neubild. Verdauungstrakt

ICD-10

  • C22 Bösartige Neubildung der Leber und der intrahepatischen Gallengänge
    • C22.1 Intrahepatisches Gallengangkarzinom
  • C24 Bösartige Neubildung Gallengang
    • C24.0 Bösartige Neubildung extrahepatischer Gallengang
    • C24.1 Bösartige Neubildung Ampulla hepatopancreatica [Ampulla Vateri]
    • C24.8 Bösartige Neubildung Gallenwege, mehrere Teilbereiche überlappend
    • C24.9 Bösartige Neubildung Gallenwege, nicht näher bezeichnet

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

  • Symptome einer Cholestase, eventuell Bauchschmerzen und beeinträchtigter Allgemeinzustand, erhöhte Werte für AP und GPT (ALAT).
  • Die Diagnose erfolgt durch (Endo-)Sonografie, CT, MRCP oder ERCP.13

Differenzialdiagnosen

  • Benigne Strikturen in den Gallenwegen:
  • Gallenblasenkarzinom
  • Primär biliäre Zirrhose
  • Benigne oder maligne Tumoren der Bauchspeicheldrüse (Pankreas).
  • Metastasen in den Lymphknoten im Leberhilus.

Anamnese

  • Symptombeginn oft in Form von Gelbsucht, möglicherweise reduzierter Allgemeinzustand.
  • Schmerzen treten selten auf, und sind in der Regel ein Zeichen der fortgeschrittenen Erkrankung.
  • Die Symptome können Gallensteinbeschwerden ähneln, bei Patienten mit bekannten Gallensteinen eventuell anders ausgeprägt:
    • In Zusammenhang mit Mahlzeiten Unbehagen und Schmerzen im oberen Teil des Abdomens oder in der rechten Schulter.
  • Die Symptome hängen von Lage des Tumors ab.
  • Läsionen distaler Gallenwege:
    • Oft schmerzlose Gelbsucht, farblose Stühle, dunkler Urin und Juckreiz.15
  • Peripheral intrahepatische Tumoren:
    • Oft uncharakteristische Symptome wie Müdigkeit, Gewichtsverlust und Bauchschmerzen
  • Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis und Cholangiokarzinom zeigen Anzeichen einer zunehmenden Cholestase.14

Klinische Untersuchung

  • Abhängig von Lage des Tumors.
  • Gelbsucht?
  • Vergrößerte Leber, Gallenblase, oder nachweisbarer epigastrischer Tumor?
  • Beeinträchtigter Allgemeinzustand?

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

Andere Untersuchungen

Bildgebende Verfahren

  • Bilddiagnostische Verfahren sind entscheidend für die Diagnose und die Therapieplanung.
  • Zu beachten ist, dass zum Zeitpunkt der Diagnose etwa 50 % bereits befallene Lymphknoten haben, die oft in der präoperativen Bildgebung übersehen werden.15
  • Ultraschall:
    • Die primäre Untersuchung, die sensitiv für den Nachweis von Gallenwegserweiterungen, die Lokalisation von Obstruktionen und das Ausschließen von Gallensteinen ist.
    • Endoskopischer Ultraschall ist empfindlich für die Auswertung der lokalen Ausbreitung und ermöglicht Zytologie.16
    • An proximalen Läsionen sind intrahepatische Gallenwegsdilatationen und normale extrahepatische Gänge zu erkennen, während bei distalen Tumoren sowohl die intrahepatischen wie auch die extrahepatischen Gallenwege erweitert sind.
  • Kontrastmittelverstärkte Spiral-CT:
    • Eine hochempfindliche Methode, um intrahepatische Cholangiokarzinome nachzuweisen, die größer als 1cm sind, Obstruktionen zu lokalisieren und eventuelle Lymphknotenmetastasen zu entdecken.17-18
  • Magnetresonanz-Cholangiopankreatikografie,MRCP:
    • Hat mehrere mögliche Vorteile gegenüber CT.
    • Das Verfahren kann intrahepatische Tumoren erkennen und dreidimensionale Bilder erzeugen.
    • Das Verfahren ist gleichwertig mit invasiven Verfahren wie ERCP und perkutaner transhepatische Cholangiografie (PTC)19
    • Kann detaillierte Bilder der Ausbreitung, lokaler Lymphknotenmetastasen und eventueller Fernmetastasen liefern.
  • Endoskopie – ERCP oder PTC:
    • Die Wahl des Verfahrens hängt in der Regel von den vor Ort verfügbaren Spezialkenntnissen ab.
    • Diese Methoden ermöglichen Zytologie, aber der diagnostische Mehrwert ist gering. Die Untersuchung kann mit einer möglichweise nötigen therapeutischen Drainage kombiniert werden.
    • Seltene Komplikationen sind Pankreatitis (5 %) und Duodenalperforation, Austritt von Galle und Blutungen (sehr selten), da lediglich ein Stent eingesetzt wird und keine Papillotomie erfolgt.
  • Endoskopischer Ultraschall:
    • Eine gute Methode, um lokale Lymphknotenmetastasen zu erkennen, die Feinnadelbiopsie des Tumors oder Lymphknotens erlaubt.20
    • Durch die Technik wird eine Verunreinigung der Gallengänge vermieden.
  • PET:
    • Keine Routineuntersuchung
    • Kann für die Diagnostik von Metastasen eingesetzt werden, wenn andere Methoden wie das MRT unzureichende Ergebnisse liefern.21-23
  • Röntgen oder CT:
    • Zum Aufspüren etwaiger Metastasen sollten Bilder von Lunge, Abdomen und Becken aufgenommen werden

Indikation zur Überweisung

  • Bei Verdacht auf ein Cholangiokarzinom Überweisung an Gastroenterologen/Radiologen/Onkolongen.

Therapie

Therapieziel

  • Kurative Behandlung ist selten möglich.
  • Palliativtherapie24-25

Allgemeines zur Therapie

  • Eine vollständige chirurgische Resektion mit histologisch freien Resektionsrändern ist die einzige Therapie, die die Krankheit heilen kann. Eine solche Behandlung kommt aufgrund des oft fortgeschrittenen Stadiums bei Diagnosestellung nur selten in Frage (maximal 20 % der Fälle).15
  • Eine Bewertung der Operabilität ist entscheidend für die Behandlung.26
  • Eine Operation setzt voraus, dass der Patient rein medizinisch den Eingriff vertragen kann, dass der Patient einen Tumor hat, der mit ausreichenden Rändern entfernt werden kann und dass keine  Metastasen vorliegen.27-28

Operative Therapie

  • Die Art und der Umfang der Operation hängt von der Position des Tumors in der Leber oder in den Gallenwegen ab.2
  • Bei extrahepatischem Cholangiokarzinom:
    • Bei Auswirkungen auf den Gallengang werden Gallenwege und Lymphknoten im Hilus reseziert.27
    • Meist ist außerdem eine partielle Hepatektomie erforderlich.
  • Distales Cholangiokarzinom:
    • Therapie durch Duodenopankreatektomie (Whipple-Operation) in der gleichen Weise wie beim Pankreaskopfkarzinom oder Karzinom der Ampulla Vateri.
  • Präoperative Gallengangsdrainage:
    • Es ist unklar, wie gross der Nutzen der Gallengangsdrainage im Verhältnis zu deren Risiko ist.1
  • Portalvenenembolisation:
    • Ist umstritten und noch nicht vollständig erforscht
  • Lebertransplantation:
    • Einer ausgewählten Gruppe von Patienten mit Cholangiokarzinom wird eine Lebertransplantation gemäß „Mayo-Protokoll“ angeboten29

Weitere Behandlungsmöglichkeiten

  • Adjuvante Bestrahlung:
    • Es gibt keinen Nachweis für die Wirkung einer solchen Behandlung bei Patienten mit befallenen Resektionsrändern.
  • Adjuvante Zytostatika:
    • Hat bisher noch keine signifikanten verlängerten Überlebenszeiten bei Patienten mit reseziertem oder mit nicht reseziertem Cholangiokarzinom ergeben.26
  • Photodynamische Therapie:
    • Ist eine neue Therapieoption.
    • Ein Photosensibilisator (Natriumporphyrin) wird intravenös gegeben und innerhalb von 24–48 Stunden im Tumorgewebe lokalisiert.
    • Direkte Beleuchtung durch das Endoskop mit Licht einer bestimmten Wellenlänge aktiviert das Natriumporphyrin, erzeugt freie Radikale und führt zum ischämischen Tod der Krebszellen.30
    • Wird als palliative Maßnahme betrachtet, die Wirkung der Behandlung hält etwa sechs Monate an, und die Behandlung sollte daher zwei Mal jährlich wiederholt werden
  • Palliativtherapie:25
    • Spielt eine wichtige Rolle bei der Linderung der Symptome, der Behandlung von Sepsis oder der Normalisierung des Bilirubins vor der Chemotherapie oder Bestrahlung1

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Prognose

  • Rasche Progression

Komplikationen

  • Gallengangsobstruktion
  • Leberversagen
  • Sepsis

Prognose

  • Die Prognose ist abhängig vom Stadium (TNM-Einstufung) und ob Metastasen in den Lymphknoten oder Fernmetastasen vorliegen.31-33
  • Oft ist zum Zeitpunkt der Diagnosestellung die Krankheit weit fortgeschritten, und damit ist die Prognose schlecht.
  • Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Cholangiokarzinom in der Bifurkation des Lebergangs beträgt ca. 30–40 %:
    • Die Prognose ist am besten, wenn tumorfreie Ränder erreicht wurden und keine Ausbreitung auf die Lymphknoten vorlag.
  • Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Häufigkeit und Sterblichkeit für intrahepatische Karzinome zunimmt, während die Häufigkeit von extrahepatischen Karzinomen abnimmt.6
  • Aggressivere Resektionen haben das Überleben etwas verbessert.26,31-33

Patienteninformationen

Illustrationen

Gallenblase und Bauchspeicheldrüse
Gallenblase und Bauchspeicheldrüse
Sonographie: Extrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom (Mit freundlicher Genehmigung von sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e.V., Hamburg)
Sonographie: Extrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom (Mit freundlicher Genehmigung von sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e.V., Hamburg)
Sonographie: Intrahepatischer Tumor mit biliärer Segmentfibrose (Mit freundlicher Genehmigung von sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e.V., Hamburg)
Sonographie: Intrahepatischer Tumor mit biliärer Segmentfibrose (Mit freundlicher Genehmigung von sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e.V., Hamburg)

Quellen

Leitlinien

  • Deutsche Krebsgesellschaft.Psychoonkologische Diagnostik, Beratung und Behandlung von erwachsenen Krebspatienten. AWMF-Leitlinie Nr. 032-051OL, Stand 2014. www.awmf.org 
  • Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin.Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung. AWMF-Leitlinie Nr. 128-001OL, Stand 2015. www.awmf.org 
  • European Society for Medical Oncoology.Biliary cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Stand 2016. www.esmo.org
  • British Society of Gastroenterology. Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma, Stand 2011. www.bsg,org
  • Bundesärztekammer. Bekanntmachungen. Richtlinien zur Organtransplantation gem. § 16 TPG. Richtlinie gemäß § 16 Abs. 1 S. 1 Nrn. 2 u. 5 TPG für die Wartelistenführung und Organvermittlung zur Lebertransplantation. April 2015.www.bundesaerztekammer.de 

 

Literatur

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  3. British Society of Gastroenterology. Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma, Stand 2011. www.bsg.org.uk
  4. Khan SA, Taylor-Robinson SD, Toledano MB, Beck A, Elliott P and Thomas HC. Changing international trends in mortality rates for liver, biliary and pancreatic tumours. J Hepatol 2002; 37: 806-13. PubMed
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Autoren

  • Dirk Nonhoff, Dr. med., Facharzt für Allgemeinmedizin, Köln
  • Henrik Forssell, docent och överläkare, Kirurgkliniken, Blekingesjukhuset, Karlskrona
  • Ingard Løge, spesialist allmennmedisin, redaktør NEL