Leberzellkarzinom

Zusammenfassung

  • Definition: Es handelt sich um ein primäres Leberkarzinom, das seinen Ursprung in den Leberzellen hat und in der Regel auf Grundlage einer Leberzirrhose (z. B. Virushepatitiden als Auslöser) jeder Genese entsteht. 
  • Häufigkeit: Inzidenz 5/100.000; Männer sind dreimal häufiger betroffen als Frauen.
  • Symptome: Die Patienten weisen in der Regel Symptome der zugrunde liegenden Lebererkrankung auf, und eine rasche Verschlechterung ihres Zustands legt den Verdacht auf die Erkrankung nahe.
  • Befunde: Mögliche Zeichen der Grunderkrankung (Zirrhose/Leberversagen) sind Splenomegalie, Aszites, Ikterus, Spidernävi, Gynäkomastie.
  • Diagnostik: Anamnese Vorerkrankungen, Leberwerte, AFP, Farbduplex-Sonografie und ggf. MRT/CT
  • Therapie: Bei HCC mit bestehender Leberzirrhose ist die Lebertransplantation – in Abhängigkeit von der Größe der HCC – eine kurative Therapieoption. Lokal ablative Verahren, z. B. Radiofrequenzablation, werden bei kleinen Tumoren kurativ, ansonsten als Überbrückung bis zur Transplantation oder palliativ eingesetzt. 

Allgemeine Informationen

Definition1-2

  • Beim Leberzellkarzinom oder hepatozellulären Karzinom handelt es sich um ein primäres Leberkarzinom, das seinen Ursprung in den Leberzellen hat und sich in der Regel aus einer bestehenden Leberzirrhose (ausgelöst z. B. durch Virushepatitiden) entwickelt.3-4
  • Die Ursachen können jedoch nach geografischer Lage variieren.
  • Bisher steht kein zufriedenstellendes System zur Stadieneinteilung zur Verfügung, das der Therapiewahl oder Prognoseeinschätzung zugrunde gelegt werden könnte.
  • Häufig wird die Diagnose erst spät gestellt. Da es sich beim hepatozellulären Karzinom (HCC) um einen aggressiven Tumor handelt, ist die Prognose häufig schlecht.
  • In den letzten Jahren konnte aufgrund von engmaschigeren Kontrollen bei Patienten mit Hepatitis C und/oder Leberzirrhose die Diagnose zunehmend früher gestellt werden.4 

Häufigkeit

  • Weltweit5
    • Das HCC ist weltweit das fünfthäufigste Karzinom und verursacht 1,5 Mio. Todesfälle pro Jahr, vor allem in Asien und Afrika.6-8
    • Die Erkrankung ist die zweithäufigste Ursache karzinombedingter Todesfälle.2
    • Pro Jahr werden über 500.000 neue Fälle diagnostiziert. Die altersgruppenrelevante Inzidenz beträgt 5,5–14,9 Fälle pro 100.000 Einwohner und Jahr.
    • In Europa9 und den USA ist eine steigende Inzidenz zu beobachten.10
    • In Europa stellt die Erkrankung die häufigste Todesursache unter Patienten mit Leberzirrhose dar.
  • Deutschland
    • Inzidenz: 1/100.000, in den Tropen bis zu 100/100.000. m:w = 3:1
  • Alter
    • In Entwicklungsländern erkranken vor allem jüngere Menschen (Hepatitis B).
    • In den Industrieländern sind vor allem Personen über 50 Jahre betroffen (Hepatitis C).

 

Ätiologie und Pathogenese

  • Multifaktorielle Ursachen
  • In 80 % der Fälle entwickelt sich das hepatozelluläre Karzinom aus einer zirrhotischen Leber.6
    • Das Risiko ist bei einer Zirrhose 50-fach erhöht und besonders ausgeprägt bei chronischer Infektion mit Hepatitis B und C, Hämochromatose sowie Alpha-1-Antitrypsin-Mangel.
    • Zunehmend auch infolge nichtalkoholischer Fettleber und Steatohepatitis (betroffen sind Personen mit Adipositas, Typ-2-Diabetes, Dyslipidämie und Hypertonie).11
  • Alkohol
    • Wenn die Zirrhose durch Alkohol verursacht ist, erhöht der Konsum auch das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms.
  • In einer nichtzirrhotischen Leber tritt die Erkrankung selten auf.
    • Ein Leberkarzinom kann sich aber wahrscheinlich auch ohne Vorliegen einer Leberzirrhose entwickeln, wenn Patienten Aflatoxinen ausgesetzt waren (die mit Mutationen des p53-Gens in Verbindung gebracht werden), chronisch mit dem Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Virus infiziert sind oder eine Hämochromatose aufweisen.

Chronische Virusinfektion

  • Häufig entwickelt sich das hepatozelluläre Karzinom aus einer chronischen Virusinfektion mit Ausbildung einer Zirrhose.
  • Hepatitis B
    • In Entwicklungsländern tritt die Erkrankung vor allem bei jüngeren Personen mit Hepatitis B auf.12
    • Weltweit sind 380 Mio. Menschen mit Hepatitis B infiziert.
    • Im Vergleich zu Personen, die nicht mit dem Hepatitis-B-Virus infiziert sind, haben Träger des Virus ein relatives Risiko von 100, wobei das Risiko niedriger liegt, wenn die Ansteckung erst im Erwachsenenalter erfolgt ist.13
    • Patienten mit Zirrhose haben ein noch höheres Risiko (Inzidenz pro Jahr: 2,0–6,6 %), wohingegen die Inzidenz unter Personen ohne Zirrhose lediglich 0,4 % beträgt.
  • Hepatitis C
    • In Industrieländern tritt die Erkrankung häufig bei älteren Personen mit einer Zirrhose durch Hepatitis C auf.
    • Weltweit sind 170 Mio. Menschen mit Hepatitis C infiziert.

Prädisponierende Faktoren

  • Die Erkrankung gehört zu den wenigen Karzinomen mit klar definierten Hauptrisikofaktoren.1
  • Der wichtigste prädisponierende Faktor ist das Vorliegen einer Zirrhose.
  • Asien und Afrika
    • Da Hepatitis B eine verbreitete Erkrankung ist, ist das Ansteckungsrisiko um das Dreifache erhöht. Weiterer Risikofaktor: Nahrungsmittel, die aufgrund hygienischer Missstände Aflatoxin enthalten.
  • Westliche Länder und Japan
    • Neben übermäßigem Alkoholkonsum und Hämochromatose ist Hepatitis C der wichtigste Risikofaktor für die Entstehung einer Leberzirrhose. 

ICPC-2

  • D77 Bösartige Neubild. Verdauungstrakt

ICD-10

  • C22 Bösartige Neubildung der Leber und der intrahepatischen Gallengänge
    • C22.0 Leberzellkarzinom

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

  • Häufig wird das Leberzellkarzinom bei Routineuntersuchungen oder aufgrund von Symptomen, die infolge seiner Größe und Lokalisation entstehen, entdeckt.4
  • Die Diagnose erfolgt durch Feststellung bestimmter Marker im Serum und bildgebende Verfahren.
  • Bei ggf. therapierbarer Leberzirrhose lautet die internationale Empfehlung, alle sieben Monate eine Ultraschallkontrolle durchzuführen und den AFP-Wert im Blut zu überprüfen.14

Differenzialdiagnosen

Anamnese

  • Patienten zeigen in der Regel Symptome der zugrunde liegenden chronischen Lebererkrankung.
  • Typisch sind Schmerzen unter dem rechten Rippenbogen, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme und erhöhte Temperatur.
  • Verdacht auf die Diagnose besteht insbesondere, wenn sich der Zustand von Patienten mit Zirrhose rasch und unerwartet verschlechtert.15

Klinische Untersuchung

  • Mögliche Zeichen der Grunderkrankung (Zirrhose/Leberversagen): Splenomegalie, Aszites, Ikterus, Spidernävi, Gynäkomastie.
  • Aufgrund der Zirrhose ist die Leber unter dem Rippenbogen ggf. unregelmäßig tastbar.
  • Der eigentliche Tumor ist nur selten tastbar.
  • In Verbindung mit dem hepatozellulären Karzinom wurden verschiedene kutane Manifestationen beschrieben, die aber nicht spezifisch für die Diagnose sind.

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

  • Die Laborbefunde sind unspezifisch.
  • Es werden die gleichen Blutuntersuchungen wie zur Feststellung der Zirrhose vorgenommen.
    • GPT (ALAT), AP, Gamma-GT, Bilirubin, INR erhöht; CHE, Albumin, Thrombozyten niedrig
    • Bei 2/3 der Patienten ist der AFP-Wert (Alpha-1-Fetoprotein) erhöht. Die Serumwerte lassen keine zuverlässigen Schlussfolgerungen in Bezug auf Tumorgröße, Stadium oder Prognose zu. Die Werte können auch bei einer chronischen Erkrankung der Leber ohne Vorliegen des hepatozellulären Karzinoms erhöht sein.
  • Hämoglobin
    • Der Wert ist unauffällig oder erhöht, weil der Tumor Erythropoetin absondert.
  • Hepatitis-Serologie
  • Paraneoplastisches Syndrom
    • Manche Patienten mit hepatozellulärem Karzinom entwickeln ein paraneoplastisches Syndrom, das sich in Hypoglykämie, Polyglobulie, Hyperkalzämie und starker, wässriger Diarrhö äußern kann.15

Diagnostik beim Spezialisten

  • Farbduplex- und Kontrastmittelsonografie: Feststellung der Hypervaskularisation15
  • CT oder MRT mit Kontrastmittel
    • Unterscheidung von erkrankten und nicht erkrankten Patienten mit einer Genauigkeit von über 80 %16
  • Perkutane Biopsie
    • keine Biopsie bei potenziell kurablem HCC7-8
    • Wird nur bei erheblicher Unsicherheit in Bezug auf die Diagnose und großem Wert der Gewebeprobe für die Therapie empfohlen.17

Europäische Empfehlungen für Patienten mit Zirrhose8,14

  • Ultraschalluntersuchung und Kontrolle des AFP-Werts alle sieben Monate
  • Raumforderungen unter 10 mm sind nicht feststellbar.3
  • Keine Raumforderungen
  • Raumforderung über 1 cm
    • Ggf. Biopsie mittels Feinnadelpunktion. Die Sensitivität des Verfahrens liegt jedoch lediglich bei 60–70 % – Gefahr der Verschleppung von Tumorzellen, daher sehr zurückhaltender Einsatz der Biopsie.8,18
    • Bei einem AFP-Wert über 400 µg/l erfolgt eine CT/MRT/Angiografie.
  • Gesicherte Diagnose bei folgenden Befunden:
    • Hypervaskularisierte Raumforderung über 2 cm mit verschiedenen bildgebenden Verfahren, z. B. Farbduplex- und Kotrastmittelsonografie, festgestellt.
    • Hypervaskularisierte Raumforderung mit bildgebendem Verfahren festgestellt und AFP-Wert über 400 µg/l.

Indikationen zur Überweisung

  • Bei Verdacht auf Raumforderungen in der Leber, festgestellt z. B. in der Sonografie. 

Therapie

Therapieziel

  • Je nach Stadium und Histologie des Karzinoms kurative oder palliative Therapie.19-20

Allgemeines zur Therapie

  • Wenn eine Zirrhose oder große bzw. multifokale Tumoren vorliegen, ist es in der Regel wenig erfolgversprechend, die Tumoren oder Teile des Lebergewebes chirurgisch zu entfernen.21
    • In diesen Fällen stellt eine Lebertransplantation die alleinige Option dar.22
  • Man unterscheidet zwischen kurativer und palliativer Therapie.
  • Kurative Therapie
    • Resektion, Lebertransplantation, Tumorablation
    • Kontrollierte Studien zur wirksamsten Therapie liegen nicht vor.3
  • Weitere Therapieoptionen sind Tumorablation und transarterielle Chemoembolisation (TACE) sowie bei fortgeschrittener Erkrankung die Gabe von Sorafenib-Tabletten (gezielt wirksamer Wirkstoff).
  • Die Wirksamkeit einer Bestrahlung ist nicht belegt. Eine Chemotherapie bleibt häufig ohne Wirkung. Daher werden diese Therapieformen nicht empfohlen.15

Operative Therapie

  • Leberresektion
    • Eine Resektion kommt bei lokalisierten, scharf abgegrenzten und nichtmetastasierenden Tumoren infrage, was aber nur für rund 1/4 aller Fälle gilt. Bei gleichzeitig vorliegender Zirrhose ist außerdem die postoperative Letalität sehr viel höher.
  • Lebertransplantation
    • Kommt aufgrund der sehr begrenzten Verfügbarkeit von Spenderlebern nur selten infrage.21-22
    • Fünf Jahre nach der Lebertransplantation sind noch rund 30 % der Patienten am Leben, aber bei 2/3 dieser Patienten tritt das Karzinom erneut auf.
    • Die in den letzten Jahren zunehmend besseren Prognosen sind auf eine stärkere Eingrenzung der Indikationen für Patienten zurückzuführen, die für den Eingriff infrage kommen.3
  • Vergleichende Studien (Ia) zu Resektion und Transplantation liegen nicht vor.

Ablationstherapie

  • Kommt bei großen Tumoren infrage, bei denen eine Resektion oder Lebertransplantation nicht möglich ist.
  • Tumorablation
    • Zerstörung der neoplastischen Zellen mithilfe chemischer Substanzen wie Alkohol oder Essigsäure oder hyper- bzw. hypothermischer Verfahren wie Strahlen, Mikrowellen, Laser oder Kryoablation23-24
  • Spezielle Verfahren
    • Auch transarterielle Chemoembolisation, Chemotherapie, Bestrahlung, Hormontherapie und Immuntherapie wurden bereits eingesetzt.3,24-25

Palliative Therapie

Vorbeugende Therapie

  • Impfung
    • Entwicklungsländer: Impfung gegen Hepatitis B – wird aber aus Kostengründen kaum umgesetzt.
    • Ein Impfstoff gegen Hepatitis C steht nicht zur Verfügung.26
  • Einer Hepatitis-C-Infektion kann mit sorgfältigen Kontrollen von Blutprodukten, geschütztem Geschlechtsverkehr und Vorsichtsmaßnahmen beim Gebrauch von intravenösen Drogen vorgebeugt werden.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

  • Der Tumor wächst und metastasiert innerhalb und außerhalb der Leber und infiltriert Gefäßstrukturen.
  • Der Zustand der Patienten verschlechtert sich rasch; es treten Aszites und ggf. andere Zeichen einer Leberzirrhose oder eines Leberversagens auf.8,21
  • Eine seltene histologische Sonderform ist das fibrolamelläre hepatozelluläre Karzinom: Tritt in erster Linie bei jungen Frauen ohne besondere Risikofaktoren auf und nimmt einen länger dauernden Verlauf.

Komplikationen

  • Aszites
  • Varizenblutung
  • Leberabszess
  • Cholestase

Prognose

  • Häufig führt die Erkrankung innerhalb eines Jahres zum Tod, wobei in den Industrieländern 30–40 % der Fälle früh festgestellt werden, und die Prognose dann deutlich besser ist.27
  • Große Tumoren, vaskuläre Invasion, schlechter funktionaler Zustand und noduläre Metastasen verschlechtern die Prognose.28
  • Mittlerweile liegt die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten mit Karzinom im Frühstadium oder lokalisiertem, resektierbarem Tumor bei 50–70 % (Child-Pugh, Stadium A).29
  • Bei palliativer Therapie beträgt die Überlebenszeit 6–12 Monate.

Patienteninformationen

Patienteninformation in Deximed

Palliativtherapie bei weit fortgeschrittener Krebserkrankung19-20

Weitere Informationen

Illustrationen

Sonografie: Leberzellkarzinom (HCC), solitär (Mit freundlicher Genehmigung von sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e.V., Hamburg)
Sonografie: Leberzellkarzinom (HCC), solitär (Mit freundlicher Genehmigung von sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e.V., Hamburg)
Duplexsonografie: Leberzellkarzinom (HCC), solitär mit Vaskularisation (Mit freundlicher Genehmigung von sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e.V., Hamburg)
Duplexsonografie: Leberzellkarzinom (HCC), solitär mit Vaskularisation (Mit freundlicher Genehmigung von sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e.V., Hamburg)

Quellen

Leitlinien

  • Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, Deutsche Krebsgesellschaft. Hepatozelluläres Karzinom, Diagnostik und Therapie. AWMF-Leitlinie Nr. 032–053OL, Stand 2013. www.awmf.org
  • European Society for Medical Oncology. Hepatocellular Carcinoma: ESMO-ESDO Clinical Practice Guidelines, Stand 2012. www.esmo.org
  • European Association for the Study of the Liver, European Organization for Research and Treatment of Cancer. Management of Hepatocellular Carcinoma, EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines. Stand 2012. www.easl.org
  • Deutsche Krebsgesellschaft. Psychoonkologische Diagnostik, Beratung und Behandlung von erwachsenen Krebspatienten. AWMF-Leitlinie Nr. 032-051OL, Stand 2014. www.awmf.org 
  • Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin.Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung. AWMF-Leitlinie Nr. 128-001OL, Stand 2015. www.awmf.org 
  • Bundesärztekammer. Bekanntmachungen. Richtlinien zur Organtransplantation gem. § 16 TPG. Richtlinie gemäß § 16 Abs. 1 S. 1 Nrn. 2 u. 5 TPG für die Wartelistenführung und Organvermittlung zur Lebertransplantation. April 2015.www.bundesaerztekammer.de 

 

Literatur

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  6. Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, Deutsche Krebsgesellschaft. Hepatozelluläres Karzinom, Diagnostik und Therapie. AWMF-Leitlinie Nr. 032–053OL, Stand 2013. www.awmf.org
  7. European Society for Medical Oncology. Hepatocellular Carcinoma: ESMO-ESDO Clinical Practice Guidelines, Stand 2012. www.esmo.org
  8. European Association for the Study of the Liver, European Organization for Research and Treatment of Cancer. Management of Hepatocellular Carcinoma, EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines. Stand 2012. www.easl.eu
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Autoren

  • Dirk Nonhoff, Dr. med., Facharzt für Allgemeinmedizin, Köln
  • Hanns-Ulrich Marschall, professor och överläkare, Medicinkliniken gastrosektionen, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
  • Lars Aabakken, førsteamanuensis ved Universitetet i Oslo, lege ved Medisinsk avdeling, Rikshospitalet