Was ist rheumatoide Arthritis (RA) und welche Ursachen hat sie?

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung, bei der eine Reihe unterschiedlicher ursächlicher Faktoren eine Rolle spielen. In etwa der Hälfte der Fälle tritt die Krankheit bei Menschen auf, die eine genetische Veranlagung dafür aufweisen. RA zählt zu den Autoimmunerkrankungen.

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Rheumatoide Arthritis, RA

Rheumatoide Arthritis ist eine chronische Entzündungserkrankung der Gelenke, die zu Schwellungen, Schmerzen, Steifheit und langfristig zu einem Verlust der Beweglichkeit führt. Der Prozess beginnt in der Synovialis, einer Haut oder Membran, welche die Innenseite der Innenwand des Gelenks bildet und einen geschützten Innenraum schafft, den Gelenkraum. Der Gelenkraum ist mit Synovialflüssigkeit gefüllt, die als Schmiermittel für das Gelenk fungiert. Neben dem Schutz des Gelenkes versorgt die Synovialflüssigkeit den Knorpel, der die Enden der Gelenke umschließt, mit Sauerstoff und Nährstoffen. Knorpel besteht hauptsächlich aus Kollagen. Dieses ist das wichtigste Strukturprotein im Körper und bildet ein Netzwerk, das den Gelenken Stabilität und Flexibilität verleiht. Bei RA führt ein kontinuierlicher Entzündungsprozess in der Synovialis zu einem allmählichen Abbau des Kollagens, wodurch der Knorpel zerstört wird. Das Ergebnis ist eine Verschiebung des Gelenkspalts sowie eventuell ein Abbau von Knochengewebe. Bei einer Verschlimmerung der RA beschleunigt sich der Abbau des Knorpels, wenn sich Flüssigkeit und Entzündungszellen in der Gelenkhaut ansammeln und zu einer Verdickung des Synovialgewebes (Pannus) führen. Hier werden Enzyme produziert, die den umgebenden Knorpel zerstören und neue Entzündungszellen anziehen, wodurch der Prozess aufrechterhalten wird. Der Entzündungsprozess bei RA ist nicht nur auf Knorpel und Gelenke beschränkt, sondern kann auch Organe in anderen Teilen des Körpers schädigen. Die Erkrankung geht nicht selten mit Allgemeinsymptomen wie Müdigkeit, Fieber, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust einher.

Der Entzündungsprozess

Ein Entzündungsprozess ist Teil des körpereigenen Immunsystems und hat die Funktion, Infektionen zu bekämpfen und Wunden und Verletzungen zu heilen. Wenn es zu einer Verletzung oder Infektion kommt, werden weiße Blutkörperchen zur Beseitigung von Fremdproteinen, wie etwa Viren, mobilisiert. Die Blutzellen sammeln sich an, wodurch es zu einer Entzündung des betroffenen Gebiets kommt. Im Normalfall läuft ein Entzündungsprozess kontrolliert ab und ist selbstlimitierend, bei chronischer RA wird dieser Prozess jedoch durch verschiedene Störungen aufrechterhalten, so dass es zu einer chronischen oder immer wieder auftretenden Entzündung kommt.

Autoimmunität

Zwei Arten von weißen Blutkörperchen sind hauptverantwortlich für die Bekämpfung von Infektionen. Diese werden als Lymphozyten und Monozyten bezeichnet. Lymphozyten teilen sich in zwei Untergruppen, T-Zellen und B-Zellen. Gelangt eine fremde Substanz in den Körper, identifizieren die T-Helferzellen im Normalfall den Eindringling. Teile des Eindringlings, die von Lymphozyten oder Antikörpern (Moleküle, die ein bestimmtes Antigen angreifen) gebunden werden, werden auch als Antigen bezeichnet. Die T-Helferzellen setzen eine Reihe von Immunreaktionen in Gang, um den Eindringling zu eliminieren. Normalerweise leiten die T-Helferzellen eine solche Reaktion nur gegen Substanzen ein, die nicht in den Körper gehören, nicht aber gegen körpereigenes Gewebe. Bei RA, kommt es jedoch zu einem Prozess, der als Autoimmunität bezeichnet wird. Das bedeutet, dass die T-Zellen das körpereigene Kollagen als fremde Antigene erkennen und eine Reihe von Reaktionen einleiten, um die vermeintlichen Fremdkörper zu bekämpfen. Als erste Reaktion werden die B-Lymphozyten zur Bildung von Antikörpern angeregt. Wenn solche Antikörper körpereigenes Gewebe angreifen, wie bei einer RA-Erkrankung, werden sie als Autoantikörper bezeichnet.

Monozyten und Zytokine

Die Monozyten sind die zweite wichtige Art der weißen Blutkörperchen, die bei einer RA-Erkrankung durch die überaktiven T-Zellen stimuliert werden. Monozyten stimulieren die Produktion von zwei Schlüsselfaktoren im Entzündungsprozess: Leukotriene, die unter anderem noch mehr weiße Blutkörperchen in den betroffenen Bereich anziehen, und Prostaglandine, die ebenfalls mehrere Aufgaben bei Entzündungen haben und Blutgefäße weiten oder verengen und durchlässiger machen können. Bei einer Erweiterung der Blutgefäße kommt es zu einer vermehrten Durchblutung im betroffenen Gebiet. Es tritt Flüssigkeit aus, welche zur Schwellung im umgebenden Bereich beiträgt. Durch die erhöhte Durchlässigkeit der Blutgefäße gelangen vermehrt weiße Blutkörperchen in das Gewebe. Es kommt zur Rötung und höheren Temperatur der betroffenen Stellen.

Die Monozyten produzieren zudem kleine Eiweiße (Proteine), die so genannten Zytokine. Viele Wissenschaftler vermuten, dass Zytokine eine sehr wichtige Rolle im Prozess der Zerstörung der Gelenke spielen und möglicherweise auch für die Entzündungsreaktion verantwortlich sind, die in anderen Körperteilen auftritt. Kleine Mengen von Zytokinen sind für die Heilung von geschädigtem Gewebe unbedingt notwendig. Bei einer Überproduktion können sie jedoch schwere Schäden verursachen, wie z.B. Fieber, Schocks oder Schäden an Organen, beispielsweise der Leber. Es gibt zahlreiche verschiedene Arten von Zytokinen, die wichtigsten bei RA sind der Tumornekrosefaktor (TNF) sowie Interleukine. Einige Zytokine tragen zur Freisetzung von Enzymen bei, die Kollagen zerstören. Interferon und GM-CSF sind weitere Zytokine, die bei der Krankheitsentstehung eine Rolle spielen können. Darüber hinaus nimmt man an, dass erhöhte Mengen an Stickstoffoxid, das eine wichtige Rolle bei der Regulation der Blutgefäße spielt, bei einer RA-Erkrankung wesentlich zum Zerstörungsprozess beitragen.

Genetische Faktoren

Obwohl die Wissenschaft bereits viele Erkenntnisse über den Entzündungsprozess bei rheumatoider Arthritis gewonnen hat, ist die Ursache dafür nicht geklärt. Eine Theorie ist, dass ein Zusammenspiel von Faktoren, darunter genetische Faktoren, eine abnormale Immunreaktion und äußere Umweltfaktoren sowie Virusinfektionen, die Erkrankung auslöst. Man schätzt, dass 50 % des Risikos einer Entwicklung von RA mit genetischen Faktoren zusammenhängen.

HLA-DR4

HLA ist ein Gen, das die Produktion von Molekülen steuert, die Antigene einfangen, so dass die Antigene markiert und vom Immunsystem angegriffen werden. Forscher haben herausgefunden, dass viele Patienten mit Autoimmunerkrankungen einen Untertyp des HLA-Gens aufweisen, der als HLA-DR4 bezeichnet wird. Allerdings gibt es viele Menschen, die das HLA-DR4 besitzen, jedoch nicht an RA erkranken. Viele Experten gehen daher von der Beteiligung mehrerer verschiedener Gene an der Entwicklung der Krankheit aus. Es wird angenommen, dass bei Personen mit einer erblichen Prädisposition das Immunsystem getäuscht wird und Kollagen angreift, weil seine Struktur der eines fremden Erregers, z. B. eines Virus, gleicht.

Infektiöse Auslöser

Obwohl zahlreiche Bakterien und Viren untersucht wurden, konnte kein bestimmter Organismus identifiziert werden, der für die anfängliche Stimulation der Immunreaktion bei RA verantwortlich ist. Allerdings kam es bei Personen, die in bestimmten Jahrzehnten geboren wurden, seltener zu Erkrankungen, was ein Hinweis darauf sein könnte, dass bestimmte infektiöse Erreger, denen man während der Kindheit ausgesetzt war, einen Einfluss auf das Risiko haben, später an RA zu erkranken.

Wer erkrankt an RA?

RA ist eine alte Krankheit. Knochenveränderungen, die denen bei RA ähnlich sind, wurden bereits bei mehrere tausend Jahre alten Skeletten festgestellt.

Die Häufigkeit von RA in der erwachsenen Bevölkerung liegt bei 0,5–1 %. Frauen haben ein höheres Erkrankungsrisiko als Männer. Die Krankheit kann zwar in jedem Alter auftreten, beginnt jedoch in der Regel zwischen dem 20. und 45. Lebensjahr. Ein erhöhtes Risiko besteht dann, wenn die Erkrankungen bereits bei nahen Verwandten aufgetreten ist.

Eine Studie zeigt, dass Rauchen eine wichtige Rolle spielt. Schätzungen zufolge könnten durch Einstellen des Rauchens beinahe 20 % aller RA-Erkrankungen verhindert werden, vor allem bei Menschen, die Rheumafaktoren im Blut aufweisen. Es gibt also zusätzliche gute Gründe, auf das Rauchen zu verzichten, insbesondere wenn es Fälle von rheumatoider Arthritis oder anderen Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis in der nahen Verwandtschaft gibt. Durch die Kombination von genetischen Risikofaktoren und Rauchen erhöht sich das Risiko einer Erkrankung erheblich. Bei Patienten mit RA, die zudem unter einer länger anhaltenden Depression litten, zeigte sich eine stärkere Schmerzwahrnehmung, Bewegungseinschränkung und Müdigkeit.

Weitere Informationen

 Autoren

  • Marie-Christine Fritzsche, Ärztin, Freiburg

Literatur

Dieser Artikel basiert auf dem Fachartikel Rheumatoide Arthritis. Nachfolgend finden Sie die Literaturliste aus diesem Dokument.

  1. Scott DL, Wolfe F, Huizinga TWJ. Rheumatoid arthritis. Seminar. Lancet 2010; 376: 1094-1108. PubMed
  2. Wasserman AM. Diagnosis and management of rheumatoid arthritis. Am Fam Physician 2011; 84: 1245-52. American Family Physician
  3. Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie. Frühe Rheumatoide Arthritis, Management. AWMF-Leitlinie 060-002, Stand 2011. www.awmf.org
  4. Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie. Rheuma in Zahlen. Betroffene Menschen in Deutschland. dgrh.de
  5. Balsa A, Cabezón A, Orozco G, et al.. Influence of HLA DRB1 alleles in the susceptibility of rheumatoid arthritis and the regulation of antibodies against citrullinated proteins and rheumatoid factor. Arthritis Res Ther 2010; 12: 62. www.ncbi.nlm.nih.gov
  6. McClure A, Lunt M, Eyre S, et al. Investigating the viability of genetic screening/testing for RA susceptibility using combinations of five confirmed risk loci. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 1369-74. PubMed
  7. Schett G, Firestein GS. Mr Outside and Mr Inside: classic and alternative views on the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69: 787-9. PubMed
  8. Miossec P, Korn T, Kuchroo VK. Interleukin-17 and type 17 helper T cells. N Engl J Med 2009; 361: 888-98. PubMed
  9. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2010; 365: 2205-19. PubMed
  10. McInnes IB, Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol 2007; 7: 429-42. PubMed
  11. MacGregor AJ, Snieder H, Rigby AS, et al. Characterizing the quantitative genetic contribution to rheumatoid arthritis using data from twins. Arthritis Rheum 2000; 43: 30-7. PubMed
  12. Costenbader KH, Feskanich D, Mandl LA, Karlson EW. Smoking intensity, duration, and cessation, and the risk of rheumatoid arthritis in women. Am J Med 2006; 119: 503 e1-9. www.ncbi.nlm.nih.gov
  13. Bang SY, Lee KH, Cho SK, et al. Smoking increases rheumatoid arthritis susceptibility in individuals carrying the HLA-DRB1 shared epitope, regardless of rheumatoid factor or anti-cyclic citrullinated peptide antibody status. Arthritis Rheum 2010; 62: 369-77. PubMed
  14. Karlson EW, Mandl LA, Hankinson SE, et al. Do breast-feeding and other reproductive factors influence future risk of rheumatoid arthritis? Results from the Nurses' Health Study. Arthritis Rheum 2004; 50: 3458-467. PubMed
  15. Mikuls TR, Payne JB, Reinhardt RA, et al. Antibody responses to Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) in subjects with rheumatoid arthritis and periodontitis. Int Immunopharmacol 2009; 9: 38-42. PubMed
  16. Rantapää-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003; 48: 2741-9. PubMed
  17. Neue Kriterien zur Klassifikation der Rheumatoiden Arthritis. Ärztezeitung online 13.08.2010. Zugriff 30.11.2018. www.aerztezeitung.de
  18. Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie. Kriterien zur Frühdiagnose von entzündlichem Rheuma. Zugriff 02.12.18 mb.dgrh.de
  19. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ et al.. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria. An American College of Rheumatology/Europena League Against Rheumatism Collaborative Initiative. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1580-8. www.ncbi.nlm.nih.gov
  20. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO, III, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2010. Sep; 69 (9):1580-8. ard.bmj.com
  21. Winking M. Die rheumatische Wirbelsäule. J Neurol Neurochir Psychiatr 2014; 15: 82-88. www.kup.at
  22. Baerwald C, Kneitz C, Bach M, et al. Extraartikuläre  Manifestationen  der  rheumatoiden  Arthritis. Z Rheumatol 2012; 71: 841–849. doi:10.1007/s00393-011-0928-x DOI
  23. Wilson A, Yu HT, Goodnough LT, et al. Prevalence and outcomes of anemia in rheumatoid arthritis. Am J Med 2004; 116(suppl 7A): 50S-57S. www.ncbi.nlm.nih.gov
  24. Nielsen SF, Bojesen SE, Schnohr P, Nordestgaard BG. Elevated rheumatoid factor and long term risk of rheumatoid arthritis: a prospective cohort study. BMJ 2012; 345: e5244. doi:10.1136/bmj.e5244 DOI
  25. Nishimura K, Sugiyama D, Kogata Y et al. Meta-analysis: Diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2007; 146: 797-808. PubMed
  26. Payet J, Goulvestre C, Biale L, et al. Anticyclic Citrullinated Peptide Antibodies in Rheumatoid and Nonrheumatoid Rheumatic Disorders: Experience with 1162 Patients. J Rheumatol. 2014 Oct 1. pii: jrheum.131375. PMID: 25274898. PubMed
  27. Combe B, Landewe R, Lukas C, et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007; 66: 34-45. PubMed
  28. Fiehn C, Holle J, Iking-Konert C, et al. für die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie. Leitline Therapie der rheumatoiden Arthritis mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten. AWMF-Nr. 060-004. Stand 2018. www.awmf.org
  29. Stoffer M, Schoels M, Smolen J, et al. Evidence for treating rheumatoid arthritis to target: results of a systematic literature search update . Ann Rheum Dis 2016; 75: 16-22. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207526 DOI
  30. Ärztezeitung online. Treat-to-Target-Prinzip ist bei RA Behandlungsstrategie der Wahl. 12.07.17, Zugriff 25.11.19. www.aerztezeitung.de
  31. Smolen J, Landewe R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017; 76: 960–977. doi:10.1136/ annrheumdis-2016-210715 www.ncbi.nlm.nih.gov
  32. Mottonen T, Hannonen P, Korpela M, Nissila M, Kautiainen H, Ilosen J, et al. Delay to institution of therapy and induction of remission using single-drug or combination-disease-modifying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46: 894-8. PubMed
  33. Boers M. Rheumatoid arthritis. Treatment of early disease. Rheum Dis Clin North Am 2001; 27: 405-14,x. www.ncbi.nlm.nih.gov
  34. Fiehn C, Herzer P, Holle J, et al. Klug entscheiden: . . . in der Rheumatologie. Dtsch Arztebl 2016; 113: A-1154. www.aerzteblatt.de
  35. Donahue KE, Gartlehner G, Jonas DE, et al. Systematic review: Comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008; 148: 124-34. PubMed
  36. Nam JL, Ramiro S, Gaujoux-Viala C, et al. Efficacy of biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2014;73:516-28. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204577 DOI
  37. Verschueren P, de Cock D, Corluy L et al. Methotrexate in combination with other DMARDs is not superior to methotrexate alone for remission induction with moderate-to-high-dose glucocorticoid bridging in early rheumatoid arthritis after 16 weeks of treatment: the CareRA trial. Ann Rheum Dis. 2014 doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205489. www.ncbi.nlm.nih.gov
  38. Scott DL, Ibrahim F, Farewell V, et al. Tumour necrosis factor inhibitors versus combination intensive therapy with conventional disease modifying anti-rheumatic drugs in established rheumatoid arthritis: TACIT non-inferiority randomised controlled trial. BMJ 2015; 350: h1046. doi:10.1136/bmj.h1046 DOI
  39. O'Dell JR, Mikulus TR, Taylor TH, et al. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013. doi:10.1056/NEJMoa1303006 DOI
  40. Lopez-Olivo MA, Siddhanamatha HR, Shea B, Tugwell P, Wells GA, Suarez-Almazor ME. Methotrexate for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 6. Art. No.: CD000957. DOI: 10.1002/14651858.CD000957.pub2 DOI
  41. Emery P, Breedveld FC, Hall S, et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet 2008; 372: 375-82. PubMed
  42. Lopez-Olivo MA, Siddhanamatha HR, Shea B, et al. Methotrexate for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2014;6:CD000957. doi: 10.1002/14651858.CD000957.pub2 DOI
  43. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5. Art. No.: CD000951. DOI: 10.1002/14651858.CD000951.pub2 DOI
  44. Olsen NJ, Stein CM. New drugs for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004; 350: 2167-79. PubMed
  45. Scott DL. Leflunomide improves quality of life in Rheumatoid Arthritis. Scand J Rheumatol 1999; suppl.112:23-9. www.ncbi.nlm.nih.gov
  46. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Homik J, Wells GA, Tugwell P. Antimalarials for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 4. Art. No.: CD000959. DOI: 10.1002/14651858.CD000959. DOI
  47. Kirwan JR, Bijlsma JWJ, Boers M, Shea B. Effects of glucocorticoids on radiological progression in rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD006356. DOI: 10.1002/14651858.CD006356. DOI
  48. Dachverband Osteologie e. V. (DVO). Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose. Leitlinie des Dachverbands der Deutschsprachigen Wissenschaftlichen Osteologischen Gesellschaften e. V. Stand 2017. www.dv-osteologie.org
  49. Leumbruno JP, Einarson TR, Keystone EC. The safety of anti-tumour necrosis factor treatments in rheumatoid arthritis: meta and exposure-adjusted pooled analyses of serious adverse events. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1136-45. PubMed
  50. Singh JA, Cameron C, Noorbaloochi S, et al. Risk of serious infection in biological treatment of patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2015. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61704-9. DOI
  51. Ramiro S, Sepriano A, Chatzidionysiou K, et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2017; 76(6): 1101-1136. pmid:28298374 PubMed
  52. Førre Ø, Haugen M, Hassfeldt WG. New treatment possibilities in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2000;29:73-84. PubMed
  53. Michaud TLRho YHShamliyan TKuntz KMChoi HK. The comparative safety of tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis: a meta-analysis update of 44 trials. Am J Med. 2014 Dec;127(12):1208-32 . doi:10.1016/j.amjmed.2014.06.012 DOI
  54. Askling J, Fahrbach K, Nordstrom B, et al. Cancer risk with tumor necrosis factor alpha (TNF) inhibitors: meta-analysis of randomized controlled trials of adalimumab, etanercept, and infliximab using patient level data. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20:119-30. PubMed
  55. Diel R, Hauer B, Loddenkemper R, et al. Empfehlungen für das Tuberkulosescreening vor Gabe von TNF-α-Inhibitoren bei rheumatischen Erkrankungen. Pneumologie 2009; 63: 329-334. doi:10.1055/s-0029-1214673 DOI
  56. Lethaby A, Lopez-Olivo MA, Maxwell LJ, Burls A, Tugwell P, Wells GA. Etanercept for the treatment of rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5. Art. No.: CD004525. DOI: 10.1002/14651858.CD004525.pub2. DOI
  57. Paul Emery, Mohammed Hammoudeh, Oliver FitzGerald, et al. Sustained Remission with Etanercept Tapering in Early Rheumatoid Arthritis. NJEM 2014; 371: 1781-92. doi:10.1056/NEJMoa1316133 DOI
  58. Weinblatt ME, Westhovens R, Mendelsohn AM, et al. Radiographic benefit and maintenance of clinical benefit with intravenous golimumab therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: results up to 1 year of the phase 3, randomised, multicentre, double blind, placebo controlled GO-FURTHER trial. Ann Rheum Dis 2013 Sep 3 www.ncbi.nlm.nih.gov
  59. Smolen JS, Emery P, Fleischmann R, et al. Adjustment of therapy in rheumatoid arthritits on the basis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate og methotrexate alone, the randomised controlled OPTIMA trial. Lancet 2013. doi:10.1016/S0140-6736(13)61751-1 DOI
  60. Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie. Empfehlungen zum Einsatz von Abatacept bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Stand 2015. dgrh.de
  61. Nuki G, Breshnihan B, Bear MB, McCabe D. Long-term safety and maintenance of clinical improvement following treatment with anakinra (recombinant human interleukin-1 receptor antagonist) in patients with rheumatoid arthritis: extension phase of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002; 46: 2838-46. PubMed
  62. Lopez-Olivo MA, Amezaga Urruela M, McGahan L, Pollono EN, Suarez-Almazor ME. Rituximab for rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 1. Art. No.: CD007356. DOI: 10.1002/14651858.CD007356.pub2 DOI
  63. Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie. Empfehlungen zum Einsatz von Rituximab bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Stand 2014. dgrh.de
  64. Emery P, Deodhar A, Rigby WF, et al. Efficacy and safety of different doses and retreatment of rituximab: A randomised, placebo-controlled trial in patients who are biological naive with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate (study evaluating rituximab's efficacy in mtx inadequate responders (serene)). Ann Rheum Dis 2010; 69: 1629-35. PubMed
  65. Perrot S, Javier RM, Marty M, Le Jeunne C, Laroche F; CEDR (Cercle d'Etude de la Douleur en Rhumatologie France), French Rheumatological Society, Pain Study Section. Is there any evidence to support the use of anti-depressants in painful rheumatological conditions? Systematic review of pharmacological and clinical studies. Rheumatology 2008; 47: 1117-23. Rheumatology
  66. Hurkmans E, van der Giesen FJ, Vliet Vlieland TPM, Schoones J, Van den Ende ECHM. Dynamic exercise programs (aerobic capacity and/or muscle strength training) in patients with rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD006853. DOI: 10.1002/14651858.CD006853.pub2. DOI
  67. Brodin N, Eurenius E, Jensen I, et al. Coaching patients with early rheumatoid arthritis to healthy physical activity. Arthritis Rheum 2008; 59: 325-31. PubMed
  68. Baillet A, Payraud E, Niderprim VA, et al. A dynamic exercise programme to improve patients' disability in rheumatoid arthritis: a prospective randomized controlled trial. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 410-15. PubMed
  69. Durcan L, Wilson F, Cunnane G. The Effect of Exercise on Sleep and Fatigue in Rheumatoid Arthritis: A Randomized Controlled Study. J Rheumatol. 2014 Aug 15. pii: jrheum.131282 www.ncbi.nlm.nih.gov
  70. Rongen-van Dartel SA, Repping-Wuts H, Flendrie M, et al. Effect of Aerobic Exercise Training on Fatigue in Rheumatoid Arthritis: A Meta-Analysis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2015; 67: 1054-62. doi:10.1002/acr.22561 DOI
  71. Stolt P, et al. Quantification of the influence of cigarette smoking on rheumatoid arthritis: results from a population based case-control study, using incident cases. Ann Rheum Dis 2003; 62: 835-41. PubMed
  72. Westhoff G, Rau R, Zink A. Rheumatoid arthritis patients who smoke have a higher need for DMARDs and feel worse, but they do not have more joint damage than non-smokers of the same serological group. Rheumatology 2008; 47: 849-54. Rheumatology
  73. Mattey DL, Brownfield A, Dawes PT. Relationship between pack-year history of smoking and response to tumor necrosis factor antagonists in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2009; 36: 1180-7. PubMed
  74. Gonzalez A, Maradit Kremers H, Crowson CS, et al. Do cardiovascular risk factors confer the same risk for cardiovascular outcomes in rheumatoid arthritis patients as in non-rheumatoid arthritis patients?. Ann Rheum Dis 2008; 67: 64-9. PubMed
  75. Riemsma RP, Kirwan JR, Taal E, Rasker HJJ. Patient education for adults with rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art. No.: CD003688. DOI: 10.1002/14651858.CD003688 DOI
  76. Welch V, Brosseau L, Casimiro L, Judd M, Shea B, Tugwell P, Wells GA. Thermotherapy for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 2. Art. No.: CD002826. DOI: 10.1002/14651858.CD002826. The Cochrane Library
  77. Egan M, Brosseau L, Farmer M, Ouimet MA, Rees S, Tugwell P, Wells GA. Splints and Orthosis for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 4. Art. No.: CD004018. DOI: 10.1002/14651858.CD004018 DOI
  78. Goldacker S, Gause A, Warnatz K. Impfung bei erwachsenen Patienten mit chronisch entzündlichen rheumatischen Erkrankungen. Z Rheumatol 2013; 72: 690-704. doi:10.1007/s00393-013-1155-4 DOI
  79. Cameron M, Gagnier JJ, Chrubasik S. Herbal therapy for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 2. Art. No.: CD002948. DOI: 10.1002/14651858.CD002948.pub2 DOI
  80. Lindhardsen J, Ahlehoff O, Gislason GH, et al. The risk of myocardial infarction in rheumatoid arthritis and diabetes mellitus: a Danish nationwide cohort study. Ann Rheum Dis 2011; 70: 929-34. PubMed
  81. Roubille C, Richer V, Starnino T, et al. The effects of tumour necrosis factor inhibitors, methotrexate, non-steroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroids on cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2015; 74: 480-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206624 DOI
  82. Rubbert-Roth A, Bittenbring J, Assmann G. Lymphome bei rheumatischen Erkrankungen. Z Rheumatol 2017; 76: 46-56. doi:10.1007/s00393-017-0383-4 DOI
  83. Turesson C, O'Fallon WM, Crowson CS, et al. Extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis: incidence trends and risk factors over 46 years. Ann Rheum Dis 2003; 62:722-7. PubMed
  84. Chung CP, Sokka T, Arbogast PG, Pincus T. Work disability in early rheumatoid arthritis: higher rates but better clinical status in Finland compared with the US. Ann Rheum Dis. 2006; 65: 1653-7. PubMed
  85. Reinhold-Keller E. Rheumatoide Arthritis (RA): Frühe Diagnose und Therapie sind entscheidend. Arzneiverordnung in der Praxis 2016; 43: 137-143. www.akdae.de
  86. Meune C, Touze E, Trinquart L, et al.. Trends in cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over 50 years: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Rheumatology 2009; 48: 1309-13. www.ncbi.nlm.nih.gov
  87. Anderson J, Liron C, Yazdany J, et al. Rheumatoid Arthritis Disease Activity Measures: American College of Rheumatology Recommendations for Use in Clinical Practice. Arthritis Care & Research 640-647; 64: 2012. doi:10.1002/acr.21649 DOI